研究人员确定了乙酰胆碱如何在脑细胞中引发信号级联,直接影响厌恶性学习和记忆形成。

乙酰胆碱(ACh)是一种神经调质(neuromodulator),在厌恶性学习中起着核心作用,厌恶性学习(aversive learning)是指快速适应令人不快的气味、味道或触觉。这些学习功能在位于大脑纹状体/伏隔核(NAc)中的细胞中发挥作用,这些细胞被称为表达D2受体的中等棘神经元(D2R-MSNs)。在厌恶性学习经历期间,NAc中的ACh水平增加。先前的研究表明,ACh通过一种称为毒蕈碱受体M1 (M1R)的受体作用于D2R-MSNs,这种受体反过来激活下游称为蛋白激酶C (PKC)的信号分子。然而,迄今为止,ACh影响厌恶性学习的确切细胞内信号机制尚不清楚,这限制了直接靶向ACh细胞内信号的AD治疗策略的发展。

最近,在《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)上发表的一项新研究[1]中,来自藤田医科大学(Fujita Health University FHU)Kozo Kaibuchi 教授实验室的研究人员阐明了ACh用于学习和记忆的分子机制。“这是 AD 胆碱能假说建立 45 年来首次实现。我们的研究还使我们了解了多奈哌齐的细胞内机制及其对学习和记忆的影响。这项令人兴奋的发现为 AD 的新治疗策略打开了大门,”这项研究的主要作者、助理教授 Yukie Yamahashi 解释道。

分子信号级联是由一种称为磷酸化的过程促进的,这种过程涉及细胞内激酶将磷酸基团添加到某些底物分子上。为了研究磷酸化,研究小组采用了一种叫做激酶导向的磷酸蛋白质组分析的技术,这种技术是由该研究的通讯作者 Kozo Kaibuchi 教授开发的。

研究小组在离体小鼠纹状体/NAc切片中监测ACh结合M1Rs后的磷酸化事件后,证实了ACh在刺激PKC中的作用。随后,进行了磷酸蛋白质组分析,产生了116个PKC底物候选物,包括“β-PIX”,一种叫做“小GTP酶Rac”的蛋白的激活剂“我们发现PKC磷酸化并激活了ACh下游的β-PIX,这反过来激活了一种叫做PAK的激酶,它是Rac的下游靶点。” Yamahashi 博士说,“然后,我们通过在小鼠中使用被动回避试验,检查了已确定的 ACh-M1R-PKC-Rac-β-PIX-PAK 级联反应在厌恶性学习和厌恶性记忆中的作用。”最后,研究人员还发现,多奈哌齐激活级联反应,以增强厌恶性学习。“这项研究构成了多奈哌齐调节学习和记忆的细胞内机制的第一个证据。”

他们的发现与 Kaibuchi 教授实验室最近发表在《神经化学杂志》(Journal of Neurochemistry)上的一项研究[2]非常吻合。这项研究的第一作者,Md. Omar Faruk 博士获得了国际神经化学学会(ISN)颁发的Mark A. Smith 奖。该研究显示了“电压门控钾通道KCNQ2”在厌恶性学习中的参与,该通道在上述磷酸蛋白质组分析中被确定为另一种PKC底物候选物。事实上,PKC在苏氨酸217处直接磷酸化KCNQ2,该磷酸化位点先前报道可能涉及调节其通道活性。此外,给予多奈哌齐也增强了NAc的磷酸化。

该团队的发现直接暗示了信号级联 M1R-PKC-β-PIX-PAK 与识别记忆和联想学习有关。这是非常重要的,因为级联本身提供了一个平台,用于筛选正在开发的 AD 药物。“虽然我们只专注于 β-PIX 并阐明了 M1R-PKC-PAK 通路,但我们的磷酸蛋白质组数据揭示了许多其他 PKC底物 ——仅举几例,突触前蛋白和突触后支架蛋白,它们在一个名为激酶相关神经磷酸信号(KANPHOS)的数据库中注册(。我们只是看到了冰山一角,并相信未来的研究可以在大脑的其他区域产生新的信号转导机制,” Yamahashi 博士谈到他们研究的未来前景时说。

这些发现对于阿尔茨海默病患者和他们的亲人来说肯定是好消息,并为开发可以改善学习和记忆功能的新疗法提供了希望。

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